代謝腎臓病でのDNA損傷修復・エピゲノム変調とエネルギー代謝変容のスパイラル進展
【研究キーワード】
DNA損傷修復 / エピゲノム / 慢性腎臓病 / NAD代謝 / ニコチン酸代謝 / DNA損傷 / 代謝腎臓病 / エピゲノム変化
【研究成果の概要】
本研究においては、腎臓および全身臓器におけるNAD (nicotinamide adenine dinucleotide）代謝変容のダイナミクスを始めとした申請者のこれまでの研究成果を基に、代謝変容の、腎臓DNA損傷修復環境・エピゲノム変調への関わり、逆に腎臓DNA損傷修復環境に依存したエピゲノム変化の代謝制御への関わりを明らかにすることを目的とした。
当該年度においては、MKDにおけるNAD（nicotinamide adenine dinucleotide）代謝破綻とDNA損傷・エピゲノム変調について検討を進めている。すでに申請者はCKD患者の血液、尿におけるNAD代謝産物の変容をLC/MSにて測定する系を確立しておりこれを用いて、CKDにおけるNAD・脂質・アルギニン代謝系と腎機能との関連性について検証を継続しており、腎臓におけるNADの排泄経路に関わる酵素のCKDにおける重要性を明らかにした（Sci Rep in press）。また、最近DKDモデルマウスへのNMN投与により尿アルブミンの改善が認められることを報告した（JASN 2021）が、この成果に基づき今年度は更にヒトへの臨床応用を目指した投与経路や量の検討を継続している。一方、腎臓構成細胞におけるDNA損傷修復による代謝変容への影響に関しては、DNA修復因子KAT5の欠損により、近位尿細管細胞の代謝変容がもたらされることが示唆された（iScience 2021)。腎臓細胞（ポドサイト、近位尿細管細胞）特異的にDNA損傷を惹起する遺伝子改変マウスを用いた検討を継続し、特に近位尿細管上皮細胞におけるDNA損傷が全身の代謝変容をもたらすことが示唆されており、代謝臓器間シグナルを結びつける因子についての解析を継続している。
【研究代表者】