ICF症候群の分子病態基盤：新しいエピゲノム安定維持機構の解明を目指して
【研究キーワード】
ICF症候群 / DNAメチル化 / クロマチンリモデリング / 染色体不安定性 / ペリセントロメア / DNA修復 / 非相同末端結合 / DNA複製 / CDCA7 / HELLS / Rループ / DNA損傷 / 染色体安定性 / エピジェネティクス / NHEJ / DNA損傷修復
【研究成果の概要】
ICF症候群は染色体不安定性を主徴とする遺伝性疾患である。本研究では、本症候群で変異しているCDCA7とHELLSが複合体を形成し、非相同末端結合型DNA修復及び維持DNAメチル化を促進する事、そしてRループの形成阻止に関与することを見出した。また、CDCA7及びHELLS欠損細胞では、低メチル化したペリセントロメアからの異所性の転写に起因するRループ形成とDNA損傷の蓄積が認められることを見出し、患者で染色体不安定性が起こる機序の大枠を明らかにした。
【研究の社会的意義】
ICF症候群は稀な遺伝病ではあるが、本研究を通してCDCA7/HELLS複合体がエピジェネティック制御機構及びDNA損傷修復機構への関与を介して染色体の安定性を維持する機構の大枠を明らかにすることができた。この結果は両機構間のクロストークが染色体安定性の維持すなわちゲノムインテグリティの維持に重要であることを示唆しており、これは学術的に重要な発見である。また本研究成果は、ゲノムインテグリティの破綻に起因する癌などその他の疾患の理解及び治療法開発に繋がる可能性があり、社会的にも重要な発見である。
【研究代表者】
【研究種目】基盤研究(C)
【研究期間】2018-04-01 - 2021-03-31
【配分額】4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)