【研究領域課題番号】19K08312 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ゲノム編集 / 原発性免疫不全症 / 機能獲得型変異 / 遺伝子治療 / 変異アレル特異的編集 / Cas9 / 変異アリル特異的

【研究成果の概要】

活性化PI3Kd症候群（APDS）などの機能獲得型変異による疾患に対するゲノム編集では、変異アレルのみを編集する必要がある。APDSでは、PI3K/Aktシグナルの恒常活性化が起こることから、患者T細胞に対して、変異アレル特異的な認識とindel挿入による破壊を試みた。その結果、80％の細胞でindel挿入が認められ、さらにフレームシフトの誘導は70％であった。ゲノム編集を行った患者T細胞では、ゲノム編集前に比べてAktのリン酸下の低下が認めら、恒常活性化の改善が認められた。In vivoにおける解析のため、ヒトPIK３CD遺伝子変異に対応する変異を持つマウスの作製を行なっている。

【研究の社会的意義】

レンチウイルスベクターを用いた遺伝子治療は多くの疾患でその有効性が認められ、造血細胞移植ドナーが不在の患者における有力な治療選択肢となりつつある。しかし、その原理は、変異遺伝子はそのままに、染色体上に新たに治療遺伝子を組み込む「付加型遺伝子治療」であり、恒常活性化変異による疾患に対しては、変異遺伝子がそのままとなることから、効果が期待できない。一方で、ゲノム編集技術は、変異遺伝子（変異アレル）のみを直接編集することが可能であり、さらに、活性化変異に対しては、変異アレルの修復ではなく、変異アレルの破壊のみでシグナルの異常活性化が期待でき、よりシンプルな遺伝子治療法の確立が可能である。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2019-04-01 - 2022-03-31

【配分額】4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)