Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

カロテノイド / 魚類 / 代謝 / 酵素 / 還元 / 酸化

一部の魚類は、アスタキサンチンという赤色カロテノイドを、ゼアキサンチンやルテインという黄色カロテノイドへと還元的に変換し、蓄積する代謝経路を有している。本研究では、この魚類におけるカロテノイドの還元的代謝に関与する酵素を明らかにすることを試みた。当該酵素の基質特異性に関する知見を得るため、ヒメダカ（Oryzias latipes）に対し、アスタキサンチンの三種立体異性体を個別に投与したところ、いずれもゼアキサンチンおよびルテインへと変換された。このことから当該酵素は、アスタキサンチンの立体構造の違いを認識せず、基質として用いることが明らかになった。

本研究により、魚類に存在するアスタキサンチンの還元的代謝に関与する酵素の一部特性を知ることができた。この成果を基に、当該酵素が特定されれば、その反応メカニズムを解析することで、魚類におけるカロテノイド代謝を分子レベルで解明することが可能となり、魚類生化学、生理学への貢献度は非常に大きいものがあると考えられる。さらに、カロテノイドの還元的代謝経路を活性化させた魚を作り出すことができれば、餌にビタミンAの添加をしなくても健全な生育が可能な、ビタミンA要求性の低い新規養殖魚の作出も可能になる。

シトクロム p450 / ルテニウム / ポルフィリン / チオレート / 不斉 / 酸化 / NO / 阻害剤 / シトクロム P450 / NO合成酵素 / シトクロム P-450 / ピリジン N-オキシド / ステロイド / 代謝 / シトクロムp-450 / ピリジンN-オキシド / 新規代謝様式 / 芳香環酸化 / イプソ置換 / 水酸ラジカル

本研究は、シトクロムp-450の機能を化学的にシミュレートした人工酸素系の構築と、医薬化学への種々の応用を行うことの2つを目的としており、本年度は以下のような研究成果を得ている。
I.これまで開発を行ってきたルテニウムポルフィリン-ピリジンN-オキシド誘導体系に関し、より詳細な検討を行った。すなわち触媒であるポルフィリン側に電子吸引性基や電子供与性基を導入したもの、金属近傍に立体障害となる基を導入した一連の誘導体を合成し、ステロイド等の酸化について比較検討したところ生成物の選択性とポルフィリン骨格の修飾との間に一定の関連があることを見出した。またルテニウムの錯体でポルフィリン以外の配位子のものを種々合成し、触媒能を検討したがポルフィリン以上に活性の高いものは見いだせず、ポルフィリン骨格の特異性が示された。
II.高い不斉増殖能を有する新たな様式の金属ポルフィリンを開発することを目的として、カルボキシル基を8つ有する新規汎用性ポルフィリンの合成に成功した。多くの不斉アミンを結合させることが容易であり、多種の不斉オクタアミドポルフィリンの合成に道を開いた。
III.シトクロムP-450およびNO合成酸素に共通の活性中心構造であるヘム-チオレート構造を有する安定な錯体をこれまで開発してきた。本年度はNO合成酸素に関連して本錯体とNOとの配位化学について検討し、合成錯体として初めてのNO-ヘム-チオレート錯体の調整に成功した。この錯体の構造および化学的性質の、酸素自身では行うことが困難な検討を多面的に行い、多くの興味ある知見を得た。これらの知見はNO合成酸素自身の構造機能解明に寄与できると考えている。
以上、p-450の人工酸素系に関し、合成化学、酵素化学、および医薬化学にわたる幅広い分野に寄与し得る特徴ある研究成果を挙げることができたと考えている。

【研究分担者】
増野匡彦	共立薬科大学	助教授	(Kakenデータベース)
長野哲雄	東京大学	大学院・薬学系研究科	教授	(Kakenデータベース)
樋口恒彦	東京大学	薬学部	助手	(Kakenデータベース)