Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

RNA / サルモネラ / 自然免疫 / ノンコーディングRNA / 感染 / 免疫

細胞内寄生細菌サルモネラは食中毒の原因細菌であり、サルモネラが細胞に侵入した際に、細胞内でどのような自然免疫応答が起きるかを理解することは基礎科学的にも薬学的にも重要な研究対象である。
我々は、これまで研究してきた長鎖ノンコーディングRNAに注目して、サルモネラが細胞に侵入した際に、細胞ないで長鎖ノンコーディングRNAがどのように働くかを分子生物学的手法および細胞生物学的手法で調べてきた。その結果、細胞内のRNA分解の調節が重要であることを見いだした。この研究を通じて、核内lncRNAの分解制御による自然免疫応答の制御という新概念を提唱する。

核内lncRNAの分解制御による自然免疫応答の制御という新概念を提唱することを通じて、薬学、免疫学、分子生物学等の発展に大きく貢献する。とくに、自然免疫応答をコントロールする新たな分子機構の発見は、アレルギーなどの自然免疫関連疾患に対する新規創薬標的を提供できるため、薬学的な意義が高い。

RNA / 感染 / RNA分解 / 核内構造 / RNA結合タンパク質

新型コロナウイルス感染拡大のため、所属機関の要請によって海外渡航ができなくなった。また、受け入れ予定の海外研究機関にも日本からの研究者受け入れが中止になった。そのため、当初予定していたデンマークと米国の共同研究者のもとへの渡航し、現地で実験を実施ができなかった。このような事態に対応するため、実験を日本で実施し、その結果をオンラインで情報交換することによって共同研究を実施した。すなわち、実験結果を海外共同研究者とデータ解析、解釈をオンラインでおこなった。また、海外研究者に実験の一部を実施してもらい、その実験データを共有して、相互に実験データを比較する作業をオンラインでおこなった。その結果、共同研究成果として、HNRNPH1による核内長鎖ノンコーディングRNAの分解制御という新しい仕組みをRNA Biology誌に発表できた。
この研究では、核内長鎖ノンコーディングRNAとして有名なNEAT1の分解をHNRNPH1が制御していることを発見した。さらに、HNRNPH1によるNEAT1分解では、HNRNPH1とMTR4（核内RNA分解において重要な役割を担うRNA縁ケース）との物理的相互作用が重要であることを発見した。また、HNRNPH1-MTR4経路によるNEAT1分解制御の生理的意義を探った結果、NEAT1の発現制御がIL8サイトカインの遺伝子発現を制御することを発見した。この結果は、核内RNA分解の制御が自然免疫応答の制御にとって極めて重要な役割を果たすことを示すものであった。また、HNRNPH1というRNA結合タンパク質が核内RNA分解にかかわることを初めて示す結果でもあった。

RNA / 感染 / 自然免疫 / RNA分解 / サルモネラ / ノンコーディングRNA / 自然免疫応答 / 核内RNA分解 / 遺伝子

細胞内寄生細菌のサルモネラに感染した宿主ヒト細胞では、核内RNA分解経路が抑制され、その結果、普段は不安定な核内長鎖ノンコーディングRNAが安定化されて発現増加することを本研究の遂行で申請者は発見した。サルモネラ感染で発現増加する核内長鎖ノンコーディングRNAは、インターフェロン遺伝子などの免疫関連遺伝子の発現制御分子として働くことも示した。さらに、核内RNA分解経路が抑制されるメカニズムとして、核内RNA分解経路の就寝分子であるMTR4がタンパク質分解されることを発見した。これらの結果から、核内RNA分解経路は自然免疫応答を制御する上で重要な機構を形成していることが世界で初めて判明した。

【研究分担者】
垰和之	東京大学	アイソトープ総合センター	助教	(Kakenデータベース)
高屋明子	千葉大学	大学院薬学研究院	准教授	(Kakenデータベース)
小野口玲菜 (水谷玲菜)	東京大学	アイソトープ総合センター	特任助教	(Kakenデータベース)

【研究分担者】
高屋明子	千葉大学	大学院薬学研究院	准教授	(Kakenデータベース)
神吉康晴	東京大学	アイソトープ総合センター	助教	(Kakenデータベース)