【研究領域課題番号】18K08526 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

肥満症治療 / 腸内環境 / 胆汁酸 / 腸内細菌叢 / 耐糖能障害 / 腸内細菌 / dysbiosis / メタボリックシンドローム / 肥満症 / 糖尿病 / 腸管

【研究成果の概要】

肥満・糖尿病の病態において、腸管内の胆汁酸代謝の変化が、腸内細菌叢とその代謝産物に偏りを生じさせ、その結果、インスリン抵抗性の病態が惹起されていることを示した。エネルギー糖代謝異常症において、腸内細菌叢の組成を決定する因子としての胆汁酸、ならびにその腸管内での胆汁酸代謝の重要性を明らかにした。高脂肪食による肥満・糖尿病の発症に、食事誘導性胆汁酸外分泌の増加が腸内細菌叢の偏倚を惹起し、変化した腸内細菌叢によりさらに新たな胆汁酸代謝が生じるとする、糖エネルギー代謝異常症の新たな病態の解釈が可能となった。

【研究の社会的意義】

本検討は、高脂肪食による肥満症・糖尿病の発症において、エネルギー摂取の増加ではなく、食事の質の違いにより惹起される胆汁酸代謝の変化に注目したものであり、カロリー計算と三大栄養素の割合で論じることが多い現在の食事療法について、新たな解釈を可能とするものである。有効な治療法に乏しい肥満・糖尿病において、腸管機能の維持を意識した治療法の開発に繋がるものと考えている。本研究から得られた知見に基づき、食事の質に注目した新たな栄養処方、および腸管腔内に作用する新たな肥満・糖尿病治療薬物の開発が期待される。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2018-04-01 - 2021-03-31

【配分額】3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)

【研究分野】食生活学

【研究領域課題番号】17K12911 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

胆汁酸 / 栄養バランス / 腸内細菌 / 糖尿病 / 代謝疾患 / タンパク質

【研究成果の概要】

エネルギー源となる栄養素の最適なバランスは明らかになっていない。ヒトの臨床研究のメタアナリシスではタンパク質増加による顕著な代謝疾患改善効果は確認されなかった。実験動物での研究の結果、タンパク質低下により代謝疾患改善効果が確認された。メカニズム解明のため、胆汁酸組成、腸内細菌叢、腸内細菌叢代謝産物、網羅的遺伝子発現解析を実施した。タンパク質低下群では腸内細菌叢解析および代謝産物解析の結果、腸内細菌叢の変動および盲腸内容物中に抗老化物質の増加が見られ、栄養バランスの変動により約30種類胆汁酸組成・腸内細菌叢・胆汁酸シグナル応答性における差異および複雑な関連性が明らかになった。

【研究の社会的意義】

本研究では、タンパク質の量および質の違いのエビデンスを構築することを目標に、栄養疫学研究および基礎医学研究の融合研究により栄養バランスの代謝疾患への影響を明らかにした。動物実験だけではなくヒトでも結果をメタアナリシスで示し、さらにそのメカニズムを明らかにできれば説得性を持ってリアルワールドにダイレクトに還元可能である。近年の低炭水化物ダイエットの広がりを考慮すれば科学的エビデンス構築は喫緊の課題であり、本研究結果は日常生活での食選択を行う際の強力なエビデンスのひとつとなりうる。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2017-04-01 - 2019-03-31

【配分額】4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)

【研究分野】腎臓内科学

【研究領域課題番号】17H01562 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

慢性腎臓病 / MKD / 臓器連関 / SGLT2 / NAD / グレリン / 腸内細菌 / 腎性インスリン抵抗性症候群 / NAD代謝 / サルコペニア / 無菌マウス / 筋萎縮 / インスリン抵抗性 / 腎線維化 / 心腎連関 / NNMT / ＮＡＤ代謝 / 内科 / 糖尿病 / 薬理学 / シグナル伝達 / 臨床

【研究成果の概要】

糖尿病性腎症を始めとする代謝異常に基づくCKDをMKD（Metabolic Kidney Disease）ととらえMKDにおいては、心蔵、肝臓、脂肪組織、腸管に機能・構造的障害が続発的に発症し、全身のエネルギー代謝の障害を引き起こす。MKDでのSGLT2の発現調節、肝臓由来のケトン体の意義、腸内環境の偏倚によるインスリン抵抗性の発症などを解明した。更にMKDによるエネルギー代謝障害が、MKDの病態をさらに加速する。特にNAD代謝異常が腎線維化に及ぼす影響を明らかにした。これらの成果を用いた新規治療の開発も行い、グレリンの腎不全に対する臨床応用、NAD前駆体NMNの臨床応用を進めている。

【研究の社会的意義】

腎臓内の代謝変容に注目するmetabolic Kidney Disease（MKD）が引き起こす病態と腎臓をエネルギー代謝のハブ臓器として捉える新たな概念により、新規治療標的、NAD代謝異常、ケトン体代謝、インスリン抵抗性（腎・脂肪組織・肝臓連関）、腸内細菌の偏倚（腎・腸連関）が明らかとなった。これらを臨床応用する研究、すなわちMKDマーカーとしてのNAD代謝産物、NAD前駆体であるNMN、NNMT活性阻害薬、グレリンのMKDへの治療応用の試みが始まり新規CKD治療薬の開発が始まった。この研究の成果により透析抑制さらにCKD患者のサルコペニア、フレイルの予防が可能になれば社会的にも意義深い。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31

【配分額】43,030千円 (直接経費: 33,100千円、間接経費: 9,930千円)

【研究分野】消化器内科学

【研究領域課題番号】16H05292 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

胆汁酸 / 腸内細菌 / 糖尿病 / 肥満 / 消化器 / 代謝

【研究成果の概要】

近年、胆汁酸は単に脂質の消化吸収を促進するだけでなく、生体内シグナル分子として代謝を調節していることが明らかになった。胆汁酸応答性の異なる２種系統マウスに胆汁酸を投与した際の代謝の差異に加えて、腸内細菌の影響を解析する目的で、抗生物質を投与し腸内細菌叢を変化させ、胆汁酸組成、マイクロアレイ、腸内細菌叢解析などオミックス解析行った。その結果、２種系統マウスの胆汁酸による肥満・糖尿病抑制効果の有無には遺伝的背景による胆汁酸・脂質・コレステロール代謝の差異に加え、腸内細菌から代謝される胆汁酸組成の変化がそれぞれ相互的に作用し、複雑に影響を与えていることが明らかになった。

【研究の社会的意義】

２系統マウスを用いた研究はR.Khan らによって精力的に行われ、PKC-δなど糖尿病を誘発する原因遺伝子の同定が行われてきたが、根本的なメカニズム解明には至っていない。しかしながら、我々が見出した2 系統マウスにおける胆汁酸応答性による生活習慣病発症差異に加えて、胆汁酸代謝-腸内細菌-宿主遺伝的背景という新たな視点から本研究を推進することで、人の個人的発症差異が存在する生活習慣病誘発の根本的な原因を抽出することができ、全く新しいストラテジーに基づく個別化予防・治療法の提唱に結びつけることができると考えている。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】16,120千円 (直接経費: 12,400千円、間接経費: 3,720千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】15K09417 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

腸内細菌 / 腸管ホルモン / 糖尿病 / 腸管免疫

【研究成果の概要】

肥満症や２型糖尿病患者では腸内細菌叢に偏りが認められ、腸管内の短鎖脂肪酸や胆汁酸代謝の変化、腸管バリア機能の低下などが生じていると報告されている。さらにこれらの変化が、腸管ホルモン分泌の低下や高エンドトキシン血症による慢性炎症を引き起こし、宿主の耐糖能異常・肥満の原因となっていると考えられている。そこで我々は、エネルギー糖代謝異常症の治療に用いられている、腸管ホルモン製剤のこれらの因子への影響を検討したところ、同製剤は腸内細菌叢と腸管免疫細胞に作用し、エネルギー糖代謝異常症の改善に寄与している可能性が見いだされた。本所見は新たな肥満糖尿病の治療戦略の開発に繋がるものと考えられた。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2015-04-01 - 2018-03-31

【配分額】3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】24591342 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

エネルギー代謝異常症 / 糖尿病 / 肥満症 / 腸内細菌 / メタボリックシンドローム / 腸管免疫 / 腸管環境

【研究成果の概要】

腸内細菌叢と腸管免疫担当細胞は相互に作用をしながら、腸管内代謝産物や腸管ホルモン応答を介して宿主のエネルギー代謝の恒常性維持に寄与をしており、その破綻がエネルギー代謝異常症、すなわち肥満症や糖尿病を引き起こすと考えられた。腸内細菌、腸管免疫細胞、腸管内容物が形成する腸内環境を標的とした肥満症や糖尿病の新規治療法開発の方向性が本研究から示された。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2012-04-01 - 2015-03-31

【配分額】4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)