Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

HSP90 / SREBP / SCAP / Lipid metabolism / Triacylglyceride / Cholesterol / Lipid / Metabolism / Chaperone

脂質代謝の乱れは多くの生活習慣病発症の原因であると同時に、ガン細胞の増殖を促すなど負の作用を有する。この代謝調節の中心的役割を演じているのが転写因子SREBPである。代表者らは、SREBPの活性制御機構を明らかにする研究をこれまで継続してきた中で、新たにHSP90が重要な役割を演じていることを見出してきている。HSP90阻害剤、もしくはsiRNAによりHSP90発現を低下させると、SREBP,SCAPタンパク質は速やかに分解される。この分解はユビキチン-プロテアソーム機構に依存している。代表者らは、SCAPのユビキチン化に関与するE3リガーゼの探索を行った。その結果、分解には直接関与しないものの、SCAPをユビキチン化修飾し、その構造を変化させるリガーゼxを見出した。HSP90阻害剤を用いてSCAP分解を亢進させた際に、ｘの発現をsiRNAで減弱させても分解に影響は認められなかった。このリガーゼｘはSCAPタンパク質の305番目のリシン残基をユビキチン化させ、SREBPの活性化を促す作用を有していた。さらに詳細な解析検討の結果、305番目のリシン残基へのユビキチン化はSCAP/SREBP複合体の小胞体からゴルジへの輸送を促進する方向へと導くことが判明した。さらにHSP90作用とリガーゼxによるSCAPユビキチン化の機能相関について解析を進める必要がある。これらの知見は、脂質代謝改善のための創薬、機能性食品開発の新たな標的を示した成果と言える。

脂質代謝 / 細胞内輸送 / コレステロール / スフィンゴ脂質 / 細胞内脂質輸送 / がん / 膜ドメイン / 脂質輸送 / 癌 / 脂質 / 発現制御 / 代謝

細胞膜ドメインはがん細胞の悪性形質発現に極めて重要な役割を果たしているが、その機能調節機構に関する知見は乏しい。本研究課題では、脂質輸送と脂質代謝の連関を明らかにするとともに、脂質代謝変化が膜ドメイン機能に与える影響を解析した。その結果、コレステロールやスフィンゴ脂質の細胞内輸送が、脂質合成や細胞膜ドメイン機能を調節していることが示され、これらの連関ががん細胞の悪性形質の発現に関与していることを明らかにした。

がん細胞では特徴的な代謝変化がしばしば認められ、この性質はがん細胞の悪性形質に深く関与している。がん細胞における脂質合成の亢進は、このような代謝的な特徴の一つである。また、オンコジェニックシグナルの活性化において、脂質ラフトと呼ばれるコレステロールおよびスフィンゴ脂質を豊富に含む膜ドメインが重要な役割を果たしている。本研究課題では、コレステロールを中心とする脂質合成と脂質ラフト構成脂質の細胞内輸送が膜ドメイン機能を調節していることを明らかにし、がん細胞における脂質代謝の重要性の一端を明らかにした。

膜ドメイン / 脂質代謝 / シグナル / がん / シグナル伝達 / コレステロール / スフィンゴ糖脂質 / 代謝 / mTOR / 癌

細胞膜ドメイン（脂質ラフト）はがん細胞の悪性形質など細胞機能の発現に極めて重要な役割を果たしている。そのため、細胞膜ドメイン機能の制御機構を解明することはがん細胞の悪性形質増強のメカニズムを理解し、悪性腫瘍に対する新しい治療戦略を開発する上で重要である。本研究課題において、我々は脂質代謝を制御する転写因子SREBPががん細胞の細胞膜ドメイン機能や悪性形質を制御する因子として極めて重要な役割を果たしていることを明らかにした。また、小胞体でのSREBP活性化を調節する制御メカニズムを明らかにした。

【研究分担者】
古川鋼一	中部大学	生命健康科学部	教授	(Kakenデータベース)

【研究連携者】
上杉志成	京都大学	物質-細胞統合システム拠点	教授	(Kakenデータベース)

【研究協力者】
CHANG Ta-Yuan Chang	Geisel School of Medicine at Dartmouth	教授