試験管内分化誘導に基づく膵β細胞の機能維持と恒常性維持の分子機序解明
【研究キーワード】
膵臓β細胞 / ドパミン / VMAT2 / インスリン分泌 / 膵臓 / 内分泌細胞 / 血糖維持 / 分化 / 多能性幹細胞 / インスリン / 糖代謝 / 増殖 / 膵臓分化 / 内胚葉 / 糖尿病 / 分化誘導 / 恒常性維持 / 分泌
【研究成果の概要】
膵臓β細胞の恒常性維持の分子基盤の解明を目指し、膵臓β細胞特異的なVMAT2遺伝子変異マウスの解析を進めた。変異マウスでは、細胞内ドパミンが減少し、糖応答性インスリン分泌が上昇した。高脂肪食を給餌した条件では、β細胞の脱分化、β細胞死や耐糖能の悪化が認められた。詳細な解析の結果、糖応答性インスリン分泌とともにドパミンが分泌されるが、VMAT2の欠失β細胞では、再取り込みされたドパミンは分泌小胞に格納されずに、細胞内の分解酵素MAOにより分解され、ROSが発生する。高脂肪食条件では、インスリン分泌が亢進し、次第にβ細胞はROSにより脱分化、そしてβ細胞死が引き起こされることに至ることが分かった。
【研究の社会的意義】
VMAT2-ドパミンシグナルは膵臓β細胞の分化抑制シグナルとして働くのみならず、β細胞の量を制御するシグナルでもあり、糖応答性インスリン分泌を負に制御するシグナルである。一方、VMAT2-ドパミンシグナルを欠くと、糖応答性インスリン分泌が亢進した。高脂肪食給餌条件下では、β細胞特異的VMAT2遺伝子変異マウスは、対照の野生型よりも早く耐糖能の改悪を示し、β細胞の脱分化、脱落を引き起こした。これらの結果から、膵臓β細胞を正常に維持するためには、負に制御するシグナルが重要な役割を果たすことが示された。膵臓β細胞の恒常性維持のためには、その機能を適宜に制御することが重要であることが示された。
【研究代表者】
【研究種目】基盤研究(B)
【研究期間】2018-04-01 - 2021-03-31
【配分額】17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)