Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

免疫制御 / マクロファージ / 制御性T細胞 / 神経炎症 / 組織修復 / 免疫学 / 脳神経 / シグナル伝達 / 生体分子 / 生理活性 / 炎症 / 免疫 / アレルギー・喘息 / 細胞・組織 / 獲得免疫 / 慢性炎症 / 脳梗塞 / 組織損傷 / 創傷治癒 / アストロサイト / 神経症状 / 脳・神経

マウス脳梗塞モデルを中心に臓器損傷によって誘発される炎症および組織修復に関与する免疫機構を解明した。脳梗塞発症後1日以内の急性期に炎症が起き症状の悪化が起きるが、3日目以降には炎症は終息し始める。これにマクロファージとその表面に発現するスカベンジャー受容体が関与することを明らかにした。さらに発症２週間目以降の慢性期に脳内に大量の制御性T細胞が蓄積し、ミクログリアやアストロサイトの過剰な活性化を抑制して神経症状の回復に寄与することを明らかにした。

ヒト脳梗塞とTregの関連を示唆する報告は多い。例えばヒト脳梗塞において末梢血のTregの数と予後の関係が報告されている。セロトニントランスポーター阻害剤(SSRI)は脳梗塞患者の神経症状を改善することが複数報告されている。したがってヒト脳梗塞慢性期においても脳Tregが神経修復に働いている可能性はある。腎傷害モデルにおいてもやはり慢性期にTreg が腎臓に集積し腎機能回復を促進していることを我々は報告している。組織に浸潤するTregは炎症の収束のみならず組織修復にも重要な役割があることが示された。さらに組織特異的なTregを用いた組織特異的な治療法の開発につながることが期待される。

転写因子 / 炎症 / 細胞・組織 / 発現制御 / 循環器・高血圧 / シグナル伝達

慢性組織炎症における転写因子KLF5の機能について、腎障害モデルを用いて検討した。まず、一側尿管結紮モデルを用いて、腎臓の炎症惹起時のKLF5の役割を検討したところ、KLF5はCEBPa,S100A8,S100A9遺伝子の誘導を通じて、炎症性単球を腎臓に遊走させていた。また、S100A8,S100A9は炎症性単球をM1マクロファージに分化させていた。腎臓の炎症においては、M1マクロファージはIL1bを分泌し、組織炎症を惹起し、M2マクロファージは、IL10,TGFbを分泌し、組織炎症の抑制、繊維化促進に働いていると思われた。KLF5は腎臓の炎症時にM1マクロファージ有意に誘導し、腎臓炎症惹起に関与していることが明らかとなった。
また、メタボリック症候群に関する検討においては、肥満脂肪組織でS100A8の発現上昇が認められた。このため、脂肪細胞と炎症性細胞との相互作用におけるS100A8,S100A9の作用を検討した。脂肪細胞から分泌されたS100A8,S100A9は脂肪細胞および炎症性細胞間のさらなる炎症を惹起していることが明らかとなった。つぎに、脂肪組織においても、S100A8,S100A9が炎症を惹起していることを明らかにするために、脂肪組織特異的S100A8過剰発現マウスを作成した。また、新規治療薬の開発については、S100A8,S100A9よりも有望なKLF5の下流遺伝子を同定したが、本研究期間では、その同定までにとどまった。