【研究分野】医療系薬学

【研究領域課題番号】17K08481 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ヘモグロビン / リポソーム / 急性腎傷害 / 赤血球 / クラッシュ・シンドローム / 一酸化炭素 / クラッシュシンドローム

【研究成果の概要】

本研究では、ヘモグロビンを基盤とした一酸化炭素 (CO) 供与体 (CO結合型ヘモグロビン小胞体及びCO結合型赤血球) が震災時に多発するクラッシュ・シンドロームとそれに続発する急性腎傷害に対する治療効果と作用機序を検討した。その結果、CO供与体はクラッシュ・シンドロームに対して高い治療効果 (生存期間の延長、腎傷害の抑制) を示した。また、CO供与体はヘムタンパク質 (ミオグロビンやチトクロームP450) を介した腎臓の酸化傷害を抑制することで、急性腎傷害に対して保護効果を発揮したと考えられた。以上より、CO供与体はクラッシュ・シンドロームの治療薬として高いポテンシャルを有すると考えられた。

【研究の社会的意義】

大規模災害時には、家屋の倒壊に伴う身体の長時間圧迫により致死率の高いクラッシュ・シンドローム罹患者が多発する。現在、透析や大量の輸液が本疾患の治療法として推奨されているが、医療機関の倒壊などにより極限状態にある医療現場において、これらの治療を施行することは現実的に困難を極めている。COがクラッシュ・シンドロームの創薬シーズとして高いポテンシャルを有することを学術的に明らかにした本研究は、災害医療において火急の課題であるクラッシュ・シンドローム治療薬の創薬を加速させることが期待でき、社会的意義は非常に高い。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31

【配分額】4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)

【研究分野】医療系薬学

【研究領域課題番号】26860121 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

一酸化炭素 / ヘモグロビン / リポソーム / 肺 / 敗血症 / 輸血関連急性肺傷害

【研究成果の概要】

一酸化炭素(CO)は強力な抗酸化作用・抗炎症作用に加え、抗菌作用を有している。我々は、ヘモグロビン小胞体(HbV)にCOを結合させたCO結合型HbV(CO-HbV)を作製し、CO-HbVが細菌感染症及び多臓器不全に対して有効であるかについて検討した。その結果、敗血症モデルである盲腸結紮穿孔モデルマウスにCO-HbVを投与したところ、HbV投与群と比較して生存率が向上した。加えて、HbVは大量出血に伴う肺障害を抑制し、CO-HbVは急性膵炎に伴う多臓器不全を抑制した。以上の結果より、CO-HbVは抗菌作用と全身性の多臓器保護効果を有する新規蘇生剤としての可能性を十分に秘めていると考えられた。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2014-04-01 - 2017-03-31

【配分額】3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)

【研究分野】医療系薬学

【研究領域課題番号】24790159 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ヘモグロビン / リポソーム / 一酸化炭素 / 特発性肺線維症

【研究成果の概要】

一酸化炭素 (CO) 結合型ヘモグロビン小胞体 (CO-HbV) の適応疾患候補として、有効な治療薬が存在しない難治疾患である特発性肺線維症 (IPF) への有用性をブレオマイシン (BLM) 誘発IPFマウスモデルを用い評価した。その結果、CO-HbVはBLM誘発IPFマウスモデルの肺線維化及び肺機能の低下を有意に抑制した。また、CO-HbV投与により気管支肺胞洗浄液中の白血球浸潤、肺組織中の炎症性サイトカイン産生、活性酸素の産生の抑制、更には線維化因子の一つであるTGF-βの発現を抑制した。以上の結果より、CO-HbVはIPFの新規治療薬になりうる可能性が示された。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2012-04-01 - 2014-03-31

【配分額】4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)

【研究分野】医用生体工学・生体材料学

【研究領域課題番号】22300161 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

人工臓器工学 / 再生医工学 / 人工血液 / リポソーム / 輸血代替 / 酸素輸液 / 血液代替物 / 臓器灌流 / 再生医療 / 分子集合体 / ヘモレオロジー / 人工赤血球 / ヘモグロビン

【研究成果の概要】

分子集合体である人工赤血球「ヘモグロビン(Hb)小胞体」の特長は、その物性値を自在に調節できることにある。また新たな機能を粒子に付与することも可能である。本研究では、このテイラーメード人工赤血球を対象とし、輸血では対応のできない医療技術に応用させる。そして、人工赤血球を用いるガスバイオエンジニアリングを確立する。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2010 - 2012

【配分額】18,590千円 (直接経費: 14,300千円、間接経費: 4,290千円)

【研究分野】医用生体工学・生体材料学

【研究領域課題番号】16300162 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

人工赤血球 / 微小循環動態 / ヘモグロビン / 虚血 / 酸素放出 / ヘモレオロジー / 人工血液 / リポソーム / レオロジー制御 / 輸血代替

【研究成果の概要】

低酸素状態の組織に対し、Hb小胞体(HbV)により効率的に酸素供給するための機序解明が目的である。Hl6年度はハムスターにHbVを投与し、顕微鏡下に細動脈血流を停止させ、血中HbVの酸素放出の特徴を検討した。高酸素親和度(P_<50>=8mmHg, HbV_8)の投与は、低酸素親和度(P_<50>=29mmHg, HbV_<29>)に比較して酸素分圧の低下を僅かに遅延させた。酸素分圧10mmHg以下では、赤血球とHbV_<29>の酸素飽和度は10%以下になるが、HbV_8は60%を維持し、より多くの酸素を保持しながら酸素を徐放した。従って、投与量が僅かでも、低酸素領域では赤血球上回る酸素供給源として作動する。
H17年度は、貧血状態におけるHbVの投与効果を検討した。アルブミン溶液で血液希釈をした後、HbV_8,HbV_<29>を投与した。HbV_8がHbV_<29>よりも組織酸素分圧が高く、血圧、心拍出量も高値を維持し、血流を増大させた。高酸素親和度HbV_8は必要部位にまで酸素を確実に運搬する、また血漿層に均一に分散し、酸素を均等に供給できる利点を有する。また、有茎皮弁モデルでの検討では、高酸素親和度HbV_8(P_<50>=9mmHg)をHES溶液に分散させて高粘度とし、血液交換を行った。HbVは血漿粘度を増大させ、血管壁の勢断応力を生じ、側副経路を経由した血行動態の改善、血管壁透過性充進の抑制、組織酸素分圧の回復、および壊死細胞数の低減が確認された。
血液粘度が虚血性領域の酸素化に重要なので、H18年度はHbVと各種代用血漿剤を組合わせ特徴ある粘弾性挙動を明らかにした。虚血領域の酸素化に重要な因子として酸素親和度の制御のみならず、レオロジー制御の可能性が明らかになった。Hb小胞体の物性値が容易に調節できるので、今後テーラーメード人工赤血球として様々な臨床応用が期待できる。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2004 - 2006

【配分額】14,900千円 (直接経費: 14,900千円)

【研究分野】麻酔・蘇生学

【研究領域課題番号】13557132 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

heme oxygenase / Oxygen carrier / Hemoglobin / microcirculation / nitric oxide / bilirubin / carbon monoxide / Kupffer cells / NO / CO / 微小循環 / ヘモグロビン / バイオイメージング / ビリルビン / hme oxygenase / リポソーム / 一酸化炭素 / 酸素 / ヘムオキシゲナーゼ / シトクロームP450 / 肝臓

【研究成果の概要】

肝臓・網内系は修飾ヘモグロビン(Hb)の主要な代謝コンパートメントである。ショック病態で救急救命に使用できる酸素運搬体はこれらの病態においても肝臓の恒常性を維持しつつ循環動態を改善できるスペックを持つ必要がある。本研究ではショック病態の肝臓ではヘムの分解代謝の動態が劇的に変動し、通常では考えられないような速度で肝臓に取り込まれたヘムがbilirubinに変換されることを明らかにした。これはストレス応答によりヘム分解酵素であるheme oxygenase (HO)-1が肝臓実質とKupffer cellで誘導されるためである。このような状況で肝臓に大量のHbが負荷されると肝臓の血流と胆汁を維持しているCOが捕捉、消去されてしまうため、血流低下や胆汁低下を来たすことが明らかになった。ヘモグロビン(Hb)を径250ミクロン大のliposomeに封入、表面をpolyethylene glycolで修飾して、血小板活性化能のない新規脂質で安定化させた試料を投与すると、そのような急速なヘムの分解や分解系酵素の誘導が抑制され、肝臓の血流や胆汁分泌が維持された。またビリルビンの表面修飾によりNOによるHbのメト化も部分的に抑制された。本研究ではHb-based oxygen carrierを体内投与した際に生じうる血管内皮細胞の機能変動をin vivoで評価する系としてNOのbioimaging技術を確立し、腸間膜における血管内皮細胞由来のNOのリソースについて重要な知見を得た。これまでNOのリソースは血管内皮と神経系と考えられてきたが、我々の得た知見は赤血球から供給されるリソースの存在を示唆するものであった。このような知見からHbを修飾した酸素運搬体ではこのような血流代償作用が期待できないことが示唆され、リポソーム型の場合であっても、血管内空間でリサイクルされるNOにどの程度の影響を与えるのかをさらに詳細に解析していく必要があると考えられた。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2001 - 2002

【配分額】3,700千円 (直接経費: 3,700千円)