Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

コンピュータ・シミュレーション / 心筋細胞 / 発生過程 / 遺伝子発現 / 数理モデル / システム生物学 / シミュレーション / E-Cell / 発生 / 遺伝的アルゴリズム

複雑な多細胞生物は、さまざまな遺伝子発現パターンによって、ひとつのゲノム情報から多彩な機能を持つ細胞を発生・分化させている。近年、生物個体を構成する空間的・時間的な発現パターンのプロファイルが大量に獲得されているが、それぞれの発現パターンの機能的意義は必ずしも明らかではない。本研究では、心筋細胞の発生過程の連続的なモデリングに取り組んだ。すでに構築していた胎生初期、胎生後期、新生仔期、成体の4段階のモデルを結ぶ中間部分のモデル化を試みた。その過程で、より妥当な発生経路を同定するために、心筋細胞がおかれている環境 (外的拘束)だけでなく、遺伝子発現量を決定する発現調節システム(内的拘束)についても考慮することが有用であるとの洞察を得た。真核生物に特徴的な発現調節システムによって、実現可能なデザインは大きな制約を受けていると思われる。内的拘束に基づいて心筋細胞が存在可能な状態空間を限定し、その上で外的拘束に基づき現実に心筋細胞が発生過程とともに推移する状態の軌跡を同定することを試み、内的拘束の数理モデルを構築した。こうした試みは、さまざまな生命システムのデザインが、どの程度の必然性をもって成立しているかを探る上で有用となるものである。心筋細胞の発生過程という時間に沿った変化のモデル化と平行し、空間に沿った変化のモデル化にも取り込んだ。対象には空間的な発現パターンの不均質性を持つ肝小葉のアンモニア代謝を選択し、髪歯類の肝臓に見られる部位特異的な遺伝子発現調節が、アンモニア代謝のエネルギー効率向上に寄与している可能性を示した。今後、これらの探究を展開することにより、各対象についての個別の理解を得るとともに、遺伝子発現パターンの多様性によって構成される高次生命現象が持つ共通の特徴の抽出を試みる。

遺伝子ネットワーク / システム生物学 / シミュレーション / 遺伝子発現マイクロアレイデータ / 創薬ターゲット遺伝子 / Fenofibrate / Gefitinib / 漢方薬 / マイクロアレイ / タンパク質相互作用 / 自己分泌パスウェイ

遺伝子ノックダウンや薬剤応答などに基づいた遺伝子発現データから大規模遺伝子ネットワークを推定する方法と統計的解析とシミュレーションによる遺伝子ネットワークの解析方法を用いて, 遺伝子ネットワークに基づく, 創薬ターゲットパスウェイを探索するためのバイオインフォマティクス技術を開発した.この技術を使って, 薬剤Fenofibrate, Gefitinib 並びに漢方薬が影響を与えるパスウェイの解析を実現した.

シグナル伝達 / システム生物学 / ERK / シミュレーション / シミュレーションモデル

ERK経路は極めて多彩な生命現象を制御する。このように同じ分子ネットワークを用いて異なる作用を制御する点がシグナル伝達機構の本質的な特徴である。例えば、PC12細胞では同じERK分子が一過性あるいは持続性に活性化することで、それぞれ細胞の増殖あるいは分化という異なる細胞運命を導く。本研究では、ERK経路のシステム生物学に関して、ERK経路による細胞の増殖と分化のスイッチ機構を、実験と数理モデルのどちらも踏まえてシステム生物学手法により解析を行った。まず、PC12細胞におけるNGFの刺激パターンによる分化応答の計測を行い、PC12細胞の神経突起伸張過程は、およそ12時間の突起伸張準備期間とその後の突起伸張期間にわけられることを見出した(プライミング現象)。このプライミング現象にかかわるシグナル伝達経路の同定およびプライミング期間中に誘導される遺伝子の同定を行った。突起伸張準備機構は、ERKの活性と転写活性を必要とし、突起伸張機構は、ERKとPI3Kの活性を必要とすることを見出した。PC12細胞の神経細胞への分化は、時間的に分離された、非連続的なプロセスにより誘導されることを初めて明らかにした(Chung,J.et al,2010)。以上から、突起伸張準備機構は、持続的ERK活性化のデコーディング機構に該当すると考えられ、関連遺伝子の同定を試みた。その結果、マイクロアレイ実験により、約50の遺伝子が同定された。その内約30の遺伝子を、siRNA実験により調べた結果、3つの遺伝子が突起伸張に重要と思われた。これら遺伝子は持続的ERK活性化に特異的に応答し、神経分化の初期過程である、突起伸張準備にかかわると期待される。現在、これらの遺伝子群を応答としたモデル化を行っている。また、遺伝子群の時間波形を取得している過程で手動を自動化することができる可能性が判明したため、ERKによる下流の遺伝子群の時間波形計測を自動的に高速に計測する手法を開発に成功した(Ozaki,Y.et al,2010)。この計測手法を用いてERKとその下流の初期応答遺伝子群産物の時間波形を計測して、自己回帰モデルによる解析して、準備的に時間情報コーディングメカニズムを明らかにしつつある。

【研究分担者】
井元清哉	東京大学	医科学研究所	准教授	(Kakenデータベース)
長崎正朗	東京大学	医科学研究所	助教	(Kakenデータベース)
日紫喜光良	東邦大学	理学部	准教授	(Kakenデータベース)
山口類	東京大学	医科学研究所	講師	(Kakenデータベース)
吉田亮	情報・システム研究機構	統計数理研究所	助教	(Kakenデータベース)
土井敦	東京大学	医科学研究所	特任助手