Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

新しい構造のビタミンA酸(レチノイン酸)作用物質として硅素原子あるいはゲルマニウム原子を含む化合物が合成された。これらは前骨髄球性白血病細胞株を用いて分化誘導作用が検定され、カルコン誘導体に非常に強い分化誘導作用を発見した。
分子設計の基礎となる分子構造の解析が行なわれ、アミド構造を有するレチノイドはトランス型コンホメーションをとり、活性であるが、N-メチルアミドケンス型となり活性を失う。
活性の検定法としてレセプター結合性を用いるため、レチノイン酸レセプターの発現を動物細胞で、そして、大腸菌を用いて行ない、代表的な合成レチノイドの結合定数を明確に求めた。
レチノイン酸レセプターとレチノイドとの相互作用についての知見をうるため、蛍光性のレチノイドを合成した。
レチノイドのアンタゴニストはレチノイド過剰症やレチノイド毒性の消去に用いうるが、ジアダマンチル基をもつアミドおよびエステル誘導体にレチノイド拮抗物質を得た。また、N-ベンジルイミダゾール誘導体にも、新たな拮抗物質をえた。
レチノイドの二重結合の一部をアミドに変換した化合物を合成したが中程度の活性をもつにとどまった。しかし、この化合物は易分解性のため体内貯留が短いとみられ、生体に対する要性が軽減されているとみられる。
作用の強力なレチノイドであるRe80について、癌悪性化モデルを用いて制癌剤としての有効性を示唆する結果をえた。Re80の分析法についての結果もえた。
研究期間中、レチノイドシンポジウムを3回企画して、成果を発表することができた。

【研究分担者】
影近弘之	東京大学	薬学部	助手	(Kakenデータベース)
大和田智彦	東京大学	薬学部	助手	(Kakenデータベース)
橋本祐一	東京大学	応微研	助教授	(Kakenデータベース)
遠藤泰之	東京大学	薬学部	講師	(Kakenデータベース)