心大血管と鰓弓の形態形成を支える分子シグナル機構の解明
【研究分野】循環器内科学
【研究キーワード】
神経堤細胞 / 心血管系 / 鰓弓 / エンドセリン / 遺伝子改変マウス / 細胞分化 / 転写因子 / 形態形成 / 心大血管形成 / パターン形成 / 分化制御 / 血管平滑筋 / 胚発生
【研究成果の概要】
(1)エンドセリン(ET-1)欠損マウス胚の表現型および遺伝子発現の解析から、鰓弓上皮や中胚葉組織から産生されるET-1が頭部神経堤細胞のETARに作用し、ホメオボックス型転写因子であるDlx5,6の遺伝子発現を誘導することによって、鰓弓の背腹軸方向のパターン形成という形態形成の基本プログラムに関与することが明らかになった。
(2)ET-1シグナルの下流遺伝子として同定されたbHLH型転写因子であるdHANDが、平滑筋細胞分化の過程で中間段階の移行に関与し、最終分化に関しては抑制的に働いている可能性を示した。
(3)dHANDのさらに下流遺伝子としてカルパインプロテアーゼファミリーの一員であるカルパイン6を同定し、この分子が細胞骨格に作用して細胞形態や増殖を制御する因子である可能性を明らかにした。
(4)神経堤細胞の分化や遊走に関与するPaired box型転写因子Pax3が結合する因子として、転写コアクチベーターであるTAZを同定し、Pax3の転写活性の正の調節因子として機能しうることを明らかにした。
(5)ETA受容体遺伝子プロモーターにGFPおよびトリレトロウィルス受容体TVAを結合した遺伝子コンストラクトによりトランスジェニックマウスを樹立した。これにより、神経堤細胞や血管平滑筋細胞の標識や単離、トリレトロウィルスベクターを介した細胞特異的遺伝子導入などが可能となった。このマウスは心大血管および鰓弓の形態形成の解析に有用性が期待される。
【研究代表者】