エピジェネティクスから迫る多発性骨髄腫の発症機構の解明と薬剤耐性化の克服
【研究分野】血液内科学
【研究キーワード】
多発性骨髄腫 / ヒストンメチル化異常 / EZH2/EZH1共阻害剤 / プロテアソーム阻害剤 / 骨髄腫モデルマウス / EZH2/EZH1阻害剤 / UTX / BRAF / EZH2/1共阻害剤 / 血液内科学 / エピジェネティクス
【研究成果の概要】
多発性骨髄腫は難治性の血液腫瘍であり、新たな治療戦略が求められている。本研究においては、ヒストンH3リジン27番のトリメチル化（H3K27me3）の誘導酵素であるEZH2とEZH1の共阻害剤UNC1999の抗骨髄腫効果と、プロテアソーム阻害剤との併用療法の分子メカニズムを明らかにした。また、EZH2の過剰発現が骨髄腫細胞の薬剤耐性化に関与していることを示した。更に、成熟B細胞にてH3K27me3の脱メチル化酵素UTXの欠損とBRAF活性化変異が起きるコンパウンドマウスを作製し、一定数が髄外病変を伴う多発性骨髄腫を発症することを見出した。発症機構の解明と治療モデルとしての確立を行っている。
【研究の社会的意義】
多発性骨髄腫はいまだ治癒できない難治性悪性腫瘍であり、新たなアプローチを介した治療法の開発が待たれている。本研究により、EZH2/EZH1共阻害剤が新たな治療選択肢となるための分子基盤が示された。またプロテアソーム阻害剤は現在骨髄腫の第一選択薬として広く用いられているが、不応例や、長期投与による耐性化や有害事象が問題となっている。EZH2/EZH1共阻害剤との併用により、骨髄腫患者の予後向上に寄与できると期待される。更に、ヒト多発性骨髄腫の病態を模倣した骨髄腫モデルマウスの開発により、骨髄腫の分子病態メカニズムの解明や新規治療薬の創出に大いに貢献できるものと期待される。
【研究代表者】