Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

脳 / 神経栄養因子 / 薬剤送達システム / 脳機能の再生

抗体医薬 / 脳 / 血液脳関門 / アルツハイマー病 / 薬剤送達システム / スマートベシクル / 高分子

脳は血管内皮細胞間の結合が極めて強固なために、血管内腔から脳実質部への物質輸送が著しく制限されている(血液脳関門: BBB)。そのために、アルツハイマー病(AD)等の脳神経系(CNS)疾患の治療に十分量の薬剤を、全身投与によって脳実質部に送達し、機能させられない事が大きな課題となっている。すなわち、「BBBを越えて、抗体等の高分子医薬を高効率で脳実質部に送達して機能させる方法論を創出できるか？」という「問い」はまさにCNS疾患の抜本的治療が実現できるかどうかの核心であり、これまでにも世界各国の研究グループによって様々なアプローチが検討されてきたものの、未だ達成されていない挑戦的な研究課題である。この課題を解決するために本研究では、BBBを突破して脳実質部に浸透し、さらには脳内環境に応答して抗体医薬を放出することで機能を発現させるウイルス・サイズの薬剤送達システム(DDS)を、生体適合性に優れた高分子材料の自己組織化に基づいて構築し、CNS疾患の革新的治療法を確立することを目的とする。
当該年度は前年度までに確立した抗体を内水相に搭載したスマートベシクル (IgG@SV)を用いて、① SV表層のグルコースリガンドのGLUT1認識能の評価と② 脳内環境を模倣した還元環境におけるIgG@SVからのIgGの放出について検討を行なった。特に②については、次年度に計画しているin vivo実験の前準備として(ex vivo)、ADマウスの脳を用いてよりin vivoの条件に近いAβが沈着した培養脳切片を作成し、放出されたIgGの標的指向性を評価した。

高分子 / DDS / 脳 / 酵素補充療法 / 薬剤送達システム / 血液脳関門 / 脳神経系疾患

酵素補充療法(ERT)は、体内に足りない酵素を補充することで症状の改善を計る治療法で、疾患部位まで酵素を送り届け代謝を促すシステムを組み込んだ薬剤送達システム(DDS)は、とりわけ副作用の低い革新的治療法として期待されている。本課題では、生体内で酵素の反応場として最適な機能を具備するDDSに酵素を封入し、BBB通過用のリガンド分子を搭載することで、脳内に酵素の反応場を創出し、脳神経系(CNS)疾患の革新的治療技術開発を目的とした。DDSを形成する高分子合成、酵素を封入したDDSの構築とその基礎物性評価、in vivo試験を通して、構築したDDSが脳内でERTとして機能することを明らかにした。

本研究で得られた成果は、有効な治療法が未確立である中枢神経系(CNS)疾患に対して、薬剤送達に基づく分子治療という抜本的解決策を提供するものであり極めて大きな意義を有している。様々な機能分子を中枢系に送達する方法論確立は、CNS疾患に留まらず、脳腫瘍やアミノ酸代謝異常など広範な疾患治療に大きく貢献することが確信される。また高分子/材料設計の観点からは、生体適合性・標的指向性・環境応答性という異なる機能を空間的に制御された形で構造内部に配置する仕掛けを創り込むなど、独創性に秀でた生体材料設計プロセスを当該分野にもたらす意義を有していると確信する。

薬剤送達システム / 脳 / 高分子 / 高分子集合体 / 生体材料 / 血液脳関門 / 脳神経系疾患 / 核酸医薬 / 薬物送達システム / 環境応答性高分子 / 多機能型高分子集合体

アルツハイマー病(AD)に代表される中枢神経系疾患を効果的に治癒するためには、血液脳関門(BBB)と呼ばれる生体内バリアを通過するだけでなく、脳実質部において、標的とする細胞にのみ薬剤を送達することが必要不可欠である。本研究では、生体内での安全性が担保された高分子をビルディングブロックとした核酸医薬を脳の神経細胞に選択的に送達する高分子集合体(PM)を開発した。ADモデルマウスを用いたin vivo実験より標的タンパク質の発現レベルを有意に抑制し、さらに行動試験において空間参照・長期記憶に関する能力を改善することに成功した。